Michael en Sara zijn erin geslaagd uit handen van de Company te ontsnappen. Dat wordt hem niet in dank afgenomen door broer Lincoln, die zijn afspraak met Generaal Krantz niet op het spel wil zetten. Krantz zet Lincoln, Mahone, Self en T-Bag bijgevolg nog wat extra onder druk om hen gemotiveerd te houden door hen te chanteren met confronterende beelden van hun dierbaren. De broers komen zo ongewild in tegenovergestelde kampen te staan. Michael wil absoluut dat Lincoln zijn samenwerking met Krantz stopzet, maar Lincoln houdt voet bij stuk.

In Miami moet Lincoln noodgedwongen samenwerken met Gretchen, T-Bag en Self in zijn zoektocht naar Scylla. Ondertussen wordt Sara door de Company ondergebracht in een luxehotel en moet Michael revalideren in een afgelegen landhuis. Daar probeert psychiater Roger Nolton hem te overtuigen om zelf actief lid te worden van de Company, in opdracht van de Generaal. Michael geeft niet toe. Maar wanneer hij verneemt dat zijn moeder mogelijk nog steeds in leven is en ze nog steeds voor de Company werkt, brengt hem dat danig van streek.

Will wordt door de wraakzuchtige Max op de hoogte gebracht van de affaire tussen David en Maria en vertrekt halsoverkop uit Boundary Mountain. Gennie en Shelly tonen begrip voor David en Maria, ook al zijn ze nog lang niet bekomen van deze schokkende ontwikkeling. Ondertussen kondigt ook Whit zijn afscheid aan : hij vertrekt voor enkele maanden naar een Olympisch trainingskamp in Colorado en zou Shelly graag meenemen om haar verder te kunnen begeleiden. Shelly is in de wolken met deze unieke kans, maar ze twijfelt : ze weet niet of ze haar familie en vrienden zolang kan missen.

Don Self is vastberaden het ontbrekende deel van Scylla te bemachtigen en gaat de rechtstreekse confrontatie met Michael Scofield aan. Hij probeert Scofield en zijn team met gasbommen uit hun geheime loods te lokken, maar Michael laat hem bewust binnendringen zodat Sucre zich buiten in de wagen van Self en Gretchen kan verstoppen omdat dat het enige spoor is dat ze hebben naar de Scylla-koper. Ondertussen probeert Mahone zijn oude banden binnen de FBI te gebruiken om gehoor te vinden bij de overheid in zijn strijd tegen de Company.

Scofield en zijn team zijn erin geslaagd Scylla te bemachtigen. Maar nadat ze het in volle vertrouwen aan Don Self overhandigden, liep alles mis. Hun immuniteit bleek een loze belofte en Don Self een op geld beluste corrupte agent. Nadat Self Trishanne koelbloedig heeft vermooord, dwingt hij een geketende T-Bag omhem naar Gretchen te leiden. Self laat zijn overste, Herb Stanton, bovendien geloven dat Lincoln hem en Trishanne omgebracht heeft.

Scofield en zijn team dringen binnen in de Company-kluis. Michael heeft de vijf Scylaal-kaarten én ook de ultieme zesde van generaal Krantz geactiveerd. Scylla is nu in zijn bezit. Terwijl T-Bag en Gretchen gewapend op zijn terugkeer wacht, ontpot hij zich eens te meer als zijn onvoorspelbare zelve. Hij gijzelt de generaal en wacht doelbewust op een sein van Sara Tancredi die het tweede deel van hun plan in werking stelt. Bij Gate dreigt de situatie uit de hand te lopen. Trishanne komt echter onverwacht heldhaftig uit de hoek. Maar of dat naar de zin is van Don Self, is zeer de vraag.

Michael Scofield moet dringend een hersenoperatie ondergaan. Hij wil absoluut nog twee dagen wachten tot de Scylla-klus geklaard is, maar Sara en Lincoln dringen erop aan dat hij zich meteen laat behandelen. Een nieuwe aanval kan hem immers mogelijk fataal worden. Gretchen probeert de zesde kaart afhandig te maken van Generaal Krantz, maar keert van een kale reis terug. En dat betekent problemen voor haar én handlanger T-Bag. Noodgedwongen roepen ze de hulp in van hun koper Feng. Die moet er alvast voor zorgen dat Don Self en undercover-agente Trishanne geen hindernis meer vormen.

Michael Scofield en zijn team zijn bijzonder aangeslagen door de dood van ex-cipier Brad Bellick. Het feit dat hij zijn leven bewust opofferde voor het welslagen van hun missie, maakt het voor hen een extra bittere pil om te slikken. Wanneer Don Self zijn lichaam niet wil vrijgeven aan Brads moeder in Chicago, is voor Sucre de maat vol. Ondertussen besluit Gretchen Scylla-gegevens te overhandigen aan Scofield omdat ze - net als hij - jacht maakt op de Company. Alleen met een compleet andere motivatie...

Scofield en zijn team houden Company-huurmoordenaar Wyatt gegijzeld. Ze proberen alles om hem te overtuigen een telefoontje naar de Generaal te plegen om aan te kondigen dat hij iedereen heeft omgebracht. Alle folteringen ten spijt, hij geeft geen krimp. Maar Self houdt een listig plan achter de hand en Mahone zweert hem alsnog te zullen doen boeten voor de moord op zijn zoontje.

Lincoln oppert het idee op de laatste Scylla-kaart, die van Generaal Pad Man, persoonlijk van hem afhandig te maken en hem vast te rijden terwijl hij zich met zijn limousine verplaatst. Michael Scofield gaat akkoord en doktert het plan verder uit. Hun teamgenoot Roland wordt op het matje geroepen omdat hij in Las Vegas het unieke kopieertoestel voor de datakaarten kwijtspeelde. De hele groep zet hem onder druk. Hij besluit hen stiekem te verlinken aan Wyatt.